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Platelia-Candida, BioRad) kommerziell eingesetzt. Auch bei Nachweis von Candida in Blutkulturen (Candidämie) wird Candida albicans (45 bis 65 %) am häufigsten nachgewiesen, gefolgt von Candida glabrata (15 bis 30 %), Candida tropicalis (10 bis 30 %), Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida lusitaniae oder Candida guilliermondii. Falsch positive Ergebnisse können bei Präsenz von Rheumafaktoren oder bei hohen Serum-Creatininwerten auftreten [145–150]. Aufgrund von pädiatrischen Dosisfindungsstudien und einer randomisierten Studie zur Erstlinientherapie systemischer Candida-Infektionen bei pädiatrischen Patienten jenseits der Früh- und Neugeborenenmedizin gelten liposomales Amphotericin B oder Micafungin als Therapie der Wahl (A-I). Grundsätzlich sind diese Methoden aufwendig in der Durchführung (Mikrodilutions-Technik) und nicht alltagstauglich. APACHE-II-Score oder anderer Sepsis-Score), dem Grad der Immunsuppression, dem Alter des Patienten und der Beeinträchtigung der Nierenfunktion [192, 216]. Seit kurzem sind auch mehrere kommerzielle Systeme verfügbar, die den molekularen Nachweis von Candida-Arten (und anderen Erregern) in Blutproben (z. B. In der Klasse der Polyene zugelassene Substanzen beinhalten Amphotericin-B-Desoxycholat (DAMB) sowie die Lipidformulierungen von Amphotericin B (liposomales Amphotericin B (LAMB), Amphotericin-B-Lipid-Complex (ABLC) und Amphotericin-B-Colloidal-Dispersion (ABCD). Bei einer vergleichbaren Spezifität (70 bis 80 %) beider Testsysteme zeichnet sich letzterer durch eine verbesserte Sensitivität (42 bis 98 %) aus [151, 152]. Das Ausmaß der Kolonisation kann mit dem sogenannten Candida-Kolonisationsindex (CCI) bestimmt werden (Abb. 1). Klinische Daten zur Initialtherapie mit liposomalem Amphotericin B, Anidulafungin, Caspofungin, oder Micafungin existieren [193–195], jedoch wurden nur wenige Patienten mit Granulozytopenie in diese Studien eingeschlossen. Eine Candida-Ösophagitis oder -Laryngitis kann aber auch ohne oropharyngeale Beteiligung auftreten. Bei klinisch stabilem Zustand und empfindlichem Erreger (MHK-Testung) ist bei persistierend positiven Blutkulturen bis zum dritten Tag nach Beginn der Therapie und Entfernung eines Katheters aber nicht grundsätzlich von einem Therapieversagen auszugehen, da etwa 20 % der letztlich erfolgreich behandelten Patienten hier noch positive Blutkulturen aufweisen (B-II) [193, 200]. Grundsätzlich wird die Initialtherapie mit Fluconazol beim kritisch kranken Patienten mit Sepsis nicht empfohlen, sondern zunächst der Einsatz eines Echinocandins oder von liposomalem Amphotericin B. Als Therapieversagen können für mehr als drei Tage persistierend positive Blutkulturen bei ausbleibender klinischer Besserung oder bei klinischer Verschlechterung verstanden werden. Bei allen systemischen Infektionen ist eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung erforderlich.

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Bei einer Candidämie und anderen systemischen Candida-Infektionen sind entweder Fluconazol (400 bis 800 mg/Tag i. v.; jeweils die doppelte Dosis als „loading dose“ an Tag 1) oder aus der Substanzklasse der Echinocandine Anidulafungin (200 mg „loading dose“, dann weiter mit 100 mg/Tag i. v.), Caspofungin (70 mg „loading dose“, dann weiter mit 50 mg/Tag i. v.) oder Micafungin (100 mg/Tag i. v. Etwa 30 bis 40 % der Candidämien sind katheterassoziiert [109, 115, scholl gel active 120–122]. Charakteristisch sind weiße, teils abstreifbare Beläge; die zugehörigen Läsionen sind schmerzhaft, verbunden mit Brennen, Geschmacksstörungen und Mundwinkelrhagaden („perlèche“) und können im Extremfall zu einer Behinderung der oralen Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme führen [90]. Candidämien pro 10 000 Kathetertagen (ZVK) in Akutkrankenhäusern in den USA beobachtet [56]. Die aktuelle Version der US-amerikanischen Norm zur MHK-Testung (CLSI M27-A3) enthält jedoch dessen ungeachtet Empfehlungen (sogenannte MHK-„breakpoints”) zu Echinocandinen [135]. Die Therapiedauer bei akuter disseminierter Candidose orientiert sich am klinischen und mikrobiologischen Therapieansprechen, ohne dass eine exakte Zeitdauer zu definieren ist. Die höchste diagnostische Ausbeute wurde für den Zeitraum innerhalb von drei Wochen nach Leukozytenregeneration beschrieben. Wie auch für diverse Antigentests fehlt für diese Systeme die umfassende klinische Validierung [170]. Trichosporon spp., Blastoschizomyces bzw. Pilzinfektionen durch Candida-Arten sind eine wichtige Ursache von Morbidität und Letalität abwehrgeschwächter und hospitalisierter Patienten. Voriconazol und Amphotericin-B-Lipid-Complex [247, 248] sind Optionen für die Zweitlinientherapie (A-II). Ein Score von ≥ 3 korrelierte sehr eng mit dem Auftreten einer invasiven Candida-Infektion [114]. Candida-Infektionen der Schleimhäute sind mit Störungen der spezifischen zellulären Immunität assoziiert, wie sie bei Depletion CD4-positiver T-Lymphozyten im Rahmen von HIV-Erkrankungen oder nach Stammzelltransplantation, durch eine Behandlung mit Glucocorticoiden bzw. Für Fluconazol liegen Daten aus zwei randomisierten Studien vor, die Dosierungen von 400 mg/Tag bzw. Der Score von Leon et al. geht additiv nach einem Punktesystem vor und bewertet vier Parameter: Ausmaß der Candida-Kolonisierung, Operation, parenterale Ernährung und schwere Sepsis (Abb. 1b). Eine randomisierte Studie zur Kombination von Lipidformulierungen von Amphotericin B mit einem Heat-Shock-Protein-(HSP-)90-Antagonisten zeigte einen Vorteil für die Kombinationstherapie [214]. Bei Verdacht auf eine Candidämie sollten mindestens zwei separate Paare venöser Blutkulturen (je 10 ml Blut) für die kulturelle Untersuchung (aerob und anaerob) unmittelbar vor Beginn der antimykotischen Therapie abgenommen werden [115].

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Die Kernaussagen der Empfehlungen sind hier zusammengefasst: Grundlage der Diagnose ist unverändert der mikrobiologische Erregernachweis mit Identifikation der vorliegenden Candida-Art; eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung ist für alle invasiven Isolate obligat. Weitere Untersuchungen (z. B. In den Therapiestudien hat sich gezeigt, dass die Zeit (im Mittel) bis zur ersten negativen Blutkultur zwei bis drei Tage beträgt. Port-/Hickman/Broviac-Systeme) erreicht, die möglichst zeitgleich mit der Einleitung einer systemischen Antimykotika-Therapie erfolgen sollten. Erwähnenswert ist aber, dass entsprechend einer Metaanalyse von Studien zur Prophylaxe mit Fluconazol/Ketoconazol eine Senkung der Letalität um 24 % und des Auftretens von invasiven Erkrankungen um etwa 50 % beschrieben wurde [218]. Die den Richtlinien der IDSA entlehnten Kriterien zur Gewichtung der einzelnen Empfehlungen und Kriterien für die Validität der zugrunde liegenden Daten sind in Tabelle 1 aufgelistet. Als signifikante Keimzahl gelten > 100 000 Hefen/ml im Mittelstrahlurin und > 1 000 Hefen/ml im Rahmen einer Einmal-Katheterisierung. Fungitell® Assay, Cape Cod, USA) aus der Zellwand von Candida-Pilzen kann eine systemische Pilzinfektion anzeigen. In den Antimykotikastudien betrug die mittlere Therapiedauer 12 bis 16 Tage (teilweise bis zu 66 Tage), so dass dieses Zeitfenster als minimale Therapiedauer angesehen werden sollte, falls es nicht möglich ist, weitere Blutkulturen abzunehmen, aber die infektionsassoziierten Befunde abgeklungen sind [193–196, 200]. Hefepilze der Gattung Candida kommen regelhaft als Kommensale auf Haut und Schleimhäuten vor und sind speziesabhängig ubiquitär in der belebten und unbelebten Natur nachweisbar. The recommendations are based on published results of clinical trials, case-series and expert opinion using the evidence criteria set forth by the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Mit den konventionellen mikrobiologischen Methoden wie Mikroskopie und Kultur lassen sich aber nur in etwa 50 % der Fälle Erreger anzüchten bzw. Der Nachweis von Candida-Spezies im Urin ist meist mit der Präsenz eines Blasenverweilkatheters assoziiert. Kernaussagen hinaus enthält die Arbeit detaillierte Empfehlungen zu speziellen Organ- und Systeminfektionen, zur antimykotischen Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten sowie eine ausfürliche Diskussion von Epidemiologie, Klinik und in Entwicklung befindlichen diagnostischen Optionen invasiver und oberflächlicher Candida-Infektionen. Es besteht ein klinisches Krankheitsbild mit einem septischen Syndrom, persistierender Candidämie, hämodynamischer Instabilität und zahlreichen kutanen und viszeralen septische Metastasen das mit extrem hoher Letalität einhergeht [2, 7, 96, 101].

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Die Symptome werden durch die anatomische Lokalisation und das Ausmaß der Läsionen bestimmt [7, 96, 97, 101]. Der Nachweis von zirkulierendem 1,3-beta-D-Glucan (z. B. Abb. 1a. Candida-Kolonisations-Index (CCI) und korrigierter CCI (cCCI) [mod. Bei Nachweis von Candida-Arten in nichtsterilen respiratorischen Materialien ist es grundsätzlich nicht möglich, zwischen einer Kolonisation und einem ursächlichen Zusammenhang mit einer Atemwegsinfektion zu unterscheiden. C. krusei) [189]. Im direkten Vergleich zwischen Fluconazol und Anidulafungin zeigte bei gleich guter Verträglichkeit und Sicherheit die mit Anidulafungin behandelte Kohorte zwar ein signifikant besseres Therapieansprechen, aber nur einen tendenziellen, jedoch nicht signifikanten Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens [194]. Sie sollte initial wie die Candidämie bei Granulozytopenie mit einem Echinocandin oder alternativ mit liposomalen Amphotericin B behandelt werden (B-III). Materialien [106]. Hefepilze der Gattung Candida kommen als Kommensale auf Haut und Schleimhaut vor. Fluconazol sollte nicht bei Durchbruchs-Infektionen unter Azol-Prophylaxe oder bei einer Infektion mit Candida glabrata oder Candida krusei eingesetzt werden, da hier die In-vitro Aktivität herabgesetzt sein kann oder eine primäre Resistenz vorliegen kann (C. glabrata) bzw. Die Therapiedauer bei unkomplizierter Candidämie soll im Regelfall 14 Tage ab der ersten negativen Blutkultur und vollständiger Resolution aller infektionsassoziierten Befunde betragen, wie dies auch in anderen Empfehlungen (IDSA-Leitlinien) vorgeschlagen wird [2]. Tag 1: „loading“ mit 70 mg/m2; max. Auch die MALDI-TOF MS („matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry“) hat sich als eine zuverlässige Methode zur schnellen Erregerdifferenzierung in der klinischen Routine herausgestellt [144]. In einer großen US-amerikanischen Erhebung betrug die Inzidenz der nosokomialen Candidämie bei Neugeborenen 15, bei der Gesamtheit aller pädiatrischen Patienten 4,7 und bei Erwachsenen 3,0 pro 10 000 Krankenhausaufnahmen [36, 58]. Hierbei handelt es sich insbesondere um Erreger, die gegenüber diversen Antimykotika resistent sein können [86, 87]. Aus diesem Grund ist die Abnahme von Folge-Blutkulturen unter Therapie bei persistierenden Infektionszeichen und gegebenenfalls auch vor Beendigung der Therapie erforderlich. Liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag 1 x tgl.

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In der Slowakischen Republik und in Frankreich wurden innerhalb von zehn Jahren ein deutlicher Anstieg von Non-Candida-albicans-Erregern (von 0 % auf 46 %) und hier insbesondere von C. glabrata beobachtet [72, 73]. Das Erkrankungsrisiko bei Patienten mit soliden Tumoren und nach intensiver Chemotherapie beträgt zwischen 0 und 5 % [51, 63–66]. In einer prospektiven Studie aus Frankreich konnte durch eine präemptive antimykotische Therapie auf Grundlage des cCCI die Rate an systemischen Candida-Infektionen signifikant gesenkt werden [111]. Gewebsnekrosen vor allem in Haut, Nieren, Myokard, Leber, Milz, Lungen, Knochen, Augen und ZNS und dem Organbefall entsprechenden Funktionsausfällen resultieren [14–16]. Behandlung systemischer Aspergillus-Infektionen gibt es jedoch zunehmend Hinweise, dass ein Drug-Monitoring auch für Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol hilfreich sein kann [184–186]. Die chronische disseminierte Candidose (u. a. Intralipid®) stellen nicht zugelassene Arzneimittelzubereitungen dar und sind deshalb obsolet [179, 180]. Aufgrund der hohen Rate von Nicht-Candida-albicans-Infektionen bei granulozytopenischen Patienten und der möglichen Bedeutung einer fungiziden Wirkung eines Antimykotikums sollte die Initialtherapie aus einem Echinocandin oder alternativ liposomalem Amhotericin B bestehen (B-III). Itraconazol und Posaconazol sind bei Candidämien nicht ausreichend untersucht worden und können daher in dieser Indikation nicht empfohlen werden.


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